Лепирудин инструкции за употреба

лепирудин се използват за тромботични усложнения, свързани с хепарин-индуцирана тромбоцитопения тип II. Тя е рядка и прилича на случайна алергична реакция на хепарин, е причинена от сложен имунен механизъм и се характеризира с бързо и силно намаляване на броя на тромбоцитите. Това се дължи на задържането на тромбоцитите във васкуларното легло и води до повишен риск от тромбоемболични усложнения, което може да доведе до частична инвалидност, ампутация и дори смърт.

лепирудин позволява на пациентите с хепарин-индуцирана тромбоцитопения тип II да продължат антатромботична терапия за предотвратяване на тромбоемболични усложнения. Лепирудин намалява смъртността от остър миокарден инфаркт и необходимостта от сърдечна операция при пациенти с нестабилна ангина. Препоръчваната доза за хепарин-индуцирана тромбоцитопения II е 0,4 mg / kg / h за бавно интравенозно приложение (с телесно тегло до 110 kg). При продължителна интравенозна терапия (2-10 дни) дозата е 0,15 mg / kg / час (с телесно тегло до 110 kg). Полуживотът на лепирудин е 1 час, защото тя бързо се хидролизира. Непромененото лекарство и неговите фрагменти се екскретират в урината, но се натрупват при бъбречна недостатъчност.

Главна нежелана реакция лепирудин - кървене, което може да се влоши поради съпътстващата антитромбозна терапия. Другите нежелани реакции са свързани с промени в чернодробната функция и кожните реакции. Непрекъснатото лечение с това лекарство може да доведе до производството на антитела - комплекс тромбин, който може да засили антитромботичния ефект на лепирудин.

бивалирудин - синтетичен пептид, състоящ се от 20 аминокиселинни остатъци, които директно инхибират тромбина, чрез специфично свързване и с катионни и анионни центрове на свободен и свързан тромбин. Лекарството има много кратък период на полуразпад, и няколко странични ефекти като болки в гърба, гадене, хипотония и главоболие.

ксимелагатран - Друг директен тромбинов инхибитор, който е пролекарство на мелагратран. Ximelagatran лесно се превръща в биологично активен мелаграт, в резултат на хидролиза на етилетерна връзка и редукция на хидроксиамидиновия компонент. След това мелогаранът се свързва с аргининов тромбин, предизвиквайки обратимо инхибиране, което се проявява веднага след приложението. Полуживотът в серума е 3-5 часа, основните странични ефекти са кървене и повишаване на активността на чернодробните ензими (7% от пациентите).

аргатробан - директен тромбинов инхибитор, който се свързва обратимо с активния център на тромбина, но не е необходимо да кофактор антитромбин III за неговия ефект. Лекарството проявява антикоагулантен ефект чрез инхибиране на тромбин-индуцирана отговори, включително образуването на фибрин, активиране на коагулационни фактори V, VIII и XIII, протеин С и тромбоцитна агрегация.
аргатробан е много селективен към тромбин с константа на инхибиране (Ki) от 0.04 μg / ml. В терапевтични концентрации той има слаб ефект върху серин протеазите.

аргатробан инхибира действието както на свободния, така и на свързания тромбин. Пациентите, получаващи аргатробан непрекъснато, лекарството се прилага интравенозно като болус (100 мг / кг) и след това в доза от 3 мг / кг / мин при атака на остра исхемия, която осигурява безопасно антикоагулация в случая на остра коронарна недостатъчност без риск от кървене. Лекарството се свързва със серумните протеини с 54%. Метаболизиран в черния дроб. Единственото условие, при които назначаването на аргатробан е одобрен в САЩ, - хепарин индуцирана тромбоцитопения и имунни усложнения на хепарин.

Докато първоначалното лечение на индуцирани от хепарин тромбоцитопения се ограничава до спиране на употребата на хепарин, пациентите може да се нуждаят от антикоагулант за предотвратяване на тромбоемболизъм. Препоръчваната първоначална доза аргатробан за възрастни със здрав черен дроб е 2 μg / kg / min, приложена чрез продължителна интравенозна инфузия. Сериозен страничен ефект е кървенето, което се развива в 5% от случаите.

Ограничаване на използването на аспирин и хепарин доведе до нови антитромботични средства, включително инхибитори на тромбоксан А2 (включително ADP антагонисти), тромбоцитите адхезия рецепторни антагонисти (включително GPIB / IX) антагонисти и инхибитори на образуването на тромбин или активност. New антитромбозна стратегия насочени към създаването на силна специфичен инхибитор на функцията на тромбоцитите и коагулация ензимна верижна реакция. Показания за назначаването на нови антитромботични лекарства се установяват в процеса на управление на определени заболявания. Те включват лекарства, които инхибират адхезията на тромбоцитите и агрегацията; лекарства, които блокират образуването и активността на тромбина; лекарства, които подобряват естествената антикоагулантна активност или ендогенната фибринолиза.

Лепирудин (Лепирудин)

произношение
на руски език: (LEP-i-ruh-din)
на английски: (LEP-ih-ruh-din)

Лепирудин

Търговски имена

Refludan
-Прах за инжектиране, 50 mg

фармакология

Една молекула лепирудин (rDNA) свързва 1 молекула тромбин и блокира тромбогенната активност на тромбина.

Фармакокинетика

разпространение

След интравенозно приложение разпределението следва модел с 2 отделения с начален полуживот от приблизително 10 минути.

метаболизъм

Лепирудин се счита, че освобождаването на аминокиселини се метаболизира чрез катаболитна хидролиза.

Елиминиране на

Елиминацията следва първият кинетичен ред и се характеризира с терминал t _? приблизително 1,3 часа. Около 48% от дозата се прилага, екскретира се в урината (35% непроменено).

Специални популации

При пациенти с подчертана бъбречна недостатъчност (циклично по-малко от 15 mL / min) и при хемодиализа елиминирането на t _? удължено до 2 дни.

Системният Cl-20% е по-нисък при пациенти в старческа възраст, отколкото при по-млади пациенти.

Системният Cl е с около 25% по-нисък при жените, отколкото при мъжете.

Индикации и употреба

Антикоагулация при пациенти с тромбоцитопения, индуцирана от хепарин и свързано с него тромбоемболично заболяване, за предотвратяване на допълнителни тромбоемболични усложнения.

Неетикетирани употреби

Adjunct терапия за лечение на нестабилна ангина; остра ми без увеличаване на нивото на разрешения Изпратени; предотвратяване на дълбока венозна тромбоза; пациенти, подложени на перкутанна коронарна интервенция.

Противопоказания

Свръхчувствителност към хирудини или към който и да е компонент на продукта.

Прилагане и дозиране

IV 0.4 мг / кг (до 110 кг телесно тегло) бавно (например, повече от 15-20 секунди) като болус, последвано от 0.15 мг / кг / час (110 кг телесно тегло) като непрекъсната интравенозна инфузия на 2-10 дни или повече, ако е необходимо клинично.

Модифициране на дозата
Възрастни

IV Ако съотношението на потвърдената APTT е под целта, увеличете скоростта на инфузия с 20% увеличения и определете съотношението на APTT отново 4 часа по-късно. Не превишавайте скоростта на инфузия от 0,21 mg / kg / h, без да проверявате за коагулационни аномалии, които биха могли да предотвратят съответния APTT отговор. Ако потвърждава съотношение аРТТ горе инфузията с цел спиране на 2 часа. В рестартиране намали притока на 50% и за определяне на съотношение аРТТ в продължение на 4 часа по-късно.

Нарушение на бъбречната функция
Възрастни

IV намалява дозата при наличие на известно или предполагаемо увреждане на бъбречната функция (циклично по-малко от 60 mL / min или серумен креатинин над 1,5 mg / dL). В допълнение към наблюдението на състоянието на бъбреците, трябва да използвате APTT мониторинг. Всички пациенти с бъбречна функция са ли нарушили дозата на болус? трябва да се намали до 0,2 mg / kg. Намаляването на нивото на стандартната начална инфузия е както следва: 45-60 ml / min или серумен креатинин цикличен от 1.6 до 2 mg / dl; при 50% от стандартната скорост на инфузия (0.075 mg / kg / h). 30 До 44 mL / min или серумен креатинин цикличен 2.1 до 3 mg / dL-Прилагайте при 30% от стандартните скорости на инфузия (0.045 mg / kg / h). 15 До 29 mL / min или серумен креатин цикличен 3.1 до 6 mg / dL-Прилагайте при 15% от стандартната скорост на инфузия (0.0225 mg / kg / h). По-малко от 15 mL / min или серумен креатин, по-голяма от 6 mg / dl? Избягвайте или спрете инфузията.

Използване на тромболитична терапия
Възрастни

IV начален болус 0,2 mg / kg след продължителна инфузия от 0,1 mg / kg / h.

Преход към перорални антикоагуланти
Възрастни

Постепенно намалете дозата лепирудин да се постигне съотношение на APTV малко над 1,5 преди започване на пероралната антикоагулация. Задействайте кумариновите производни само при нормализиране на броя на тромбоцитите. Започнете поддържането на дозата с доза без физическа активност. За да се избегнат протромботични ефекти при започване на кумарина, продължете парентералната антикоагулация в продължение на 4 до 5 дни.

Генерален съвет

• За администриране IV. Не за интрадермално, IM или подкожно приложение.
• Следвайте инструкциите на производителя за приготвяне на праха и разреждане на водоустойчивото решение.
• Използвайте незабавно възстановения разтвор. Изхвърлете разтвора на неизползваната инфузия след 24 часа.
• Консултирайте се с производителя на вложката за съвместимост с IV Liquid и други лекарства.
• Не прилагайте, ако разтворът е мътен, обезцветен или съдържа твърди частици.
• Топъл разтвор до стайна температура преди приложение.
• Уверете се, че изходният хематокрит или хемоглобин, броят на тромбоцитите и съотношението APTT (пациент APTT над референтната стойност APTV) се извършват и оценяват преди започване на лечението.
• Не започвайте лечение, ако съотношението на основния AIPT е 2,5 или повече.
• Уверете се, че съотношението на APTT се определя 4 часа след започване на терапията и след всяка корекция на дозата и най-малко на всеки 24 часа след това по време на лечението.
• Осигурете по-чести наблюдение на aPTT при пациенти с бъбречно увреждане или тежко чернодробно увреждане.
• Осигурете корекция на дозата, за да поддържате съотношението APT между 1,5 и 2,5, като препоръките на производителя за корекция на дозата.

Стабилност на съхранението

Съхранявайте неотворените флакони в хладилника (36 ° 46 ° F) или при контролирана стайна температура (59 ° - 77 ° F). Водоустойчивият разтвор остава стабилен до 24 часа при стайна температура (например при инфузия).

Лекарствени взаимодействия

Рискът от кървене може да се увеличи.

Лабораторни тестове за взаимодействие

Няма добре документирани.

Нежелани реакции

Сърдечно-съдова система

Сърдечна недостатъчност (2%).

Да се ​​лекува

Кървене от пунктове и рани (11%); алергични кожни реакции (4%).

ГИ и ректално кървене (5%).

пикочо-половата

Хематурия (4%); вагинално кървене (2%).

хематологични

Анемия или изолиран спад на хемоглобина (12%); сепсис (4%).

Черният дроб

Анормална чернодробна функция (5%).

бъбрек

Анормална бъбречна функция (2%).

дихателен

разни

Хематом или некласифицирано кървене (11%); висока температура, множествена грешка (4%); неуточнени инфекции (2%); интракраниално кървене; алергични реакции (включително кашлица, бронхоспазъм, стридор, диспнея [1% до по-малко от 10%]); анафилактични реакции (постмаркетинг).

обезпечителни мерки

бременност

кърмене

Безопасността и ефикасността не са установени.

Свръхчувствителност

Може да се появят реакции на алергия и свръхчувствителност, включително анафилаксия (в резултат на шок или смърт).

Бъбречна функция

Регулирайте дозата, както е показано.

Функция на черния дроб

Може да подобри антикоагулантния ефект.

Хеморагични събития

Хеморагични събития могат да се случат навсякъде. Наблюдавайте пациента за признаци на кървене в терапията. Ако кървенето (например, епистаксис хематурия; хематемеза ;. Bloody или черно, изпражнения) или съмнение (например, неизяснено понижаване на хематокрита или BP или необясними симптоми), за да уведоми незабавно лекар.

Интракраниално кървене

Животи на вътречерепна хеморагия може да възникне при едновременно приложение на тромболитична терапия (напр. Алтеплаза, стрептокиназа).

Angioks® (Angiox)

Активна съставка:

съдържание

Фармакологична група

Носологична класификация (ICD-10)

структура

Описание на лекарствената форма

лиофилизат: пореста маса от бяло до почти бяло.

Разтворен разтвор: прозрачен или леко опалесциращ безцветен или бледо жълт разтвор.

особеност

Бивалирудин се едноверижен полипептид с молекулно тегло от 2180.19, състояща се от 20 аминокиселини и има най-основната си структура на хирудин. Като инхибитор директен тромбинов, бивалирудин инхибира всички катализирани и тромбин индуцира реакции, включително образуването на фибрин, активиране на коагулационни фактори V, VIII и XIII, протеин С активиране и агрегиране на тромбоцити. Бивалирудин има висока селективност за постоянно тромбин инхибиране (Ki) от 2.3 пМ, и не изискват присъствието на ко-фактори.

Фармакологично действие

фармакодинамика

Лекарството съдържа бивалирудин Angioks ® - селективен и обратима директен тромбинов инхибитор, който се свързва с каталитичния център на тромбина и anionsvyazyvayuschim част с свободни и фибрин свързан тромбин.

Тромбинът играе централна роля в образуването на тромби чрез разцепване фибриноген до фибрин образуват мономери и активиране коагулационен фактор XIII за образуване на активния ХШа коагулационен фактор, който спомага за образуване на ковалентни напречни връзки между фибринови молекули, което води до образуване на стабилна съсирек.

Тромбин също активира фактори на кръвосъсирването V и VIII, благоприятстващ по-нататъшното генериране на тромбин и активира тромбоцитите, стимулирайки тяхното агрегиране и освобождаване на гранули. Бивалирудинът инхибира всеки от тези ефекти на тромбина.

Свързването бивалирудин на тромбин и, следователно, потискането на активността на последния, е обратима като тромбин бавно разцепва бивалирудин, Arg3-Pro4 - връзка, което води до възстановяване на функция на активния център на тромбина. Следователно, бивалирудин първоначално действа като пълен неконкурентен инхибитор на тромбина, но с течение на времето се превръща в конкурентен инхибитор, способен да инхибира първоначалното взаимодействие с други молекули на тромбин съсирек субстрати и инхибират процеса на коагулация, ако е необходимо.

Бивалирудин увеличава активираното частично протромбиново време (APTT), тромбиновото време (TV) и протромбиновото време (PT) на нормалната човешка плазма in vitro в зависимост от концентрацията. Бивалирудин не причинява агрегация на тромбоцити в серума, получен от пациент със синдром, хепарин-индуцирана тромбоцитопения история / тромбоза.

При здрави доброволци и пациенти бивалирудинът показва антикоагулантна активност, в зависимост от дозата и концентрацията, както се вижда от повишаването на активираното време на съсирване (FAA), АРТТ, PT / INR (международно нормализирано съотношение) и тромбин време (РТ). Б / в бивалирудин причинява значителни антикоагулантния ефект, след няколко минути.

Бивалирудин има антитромботичен ефект по време на перкутанна трансломинална коронарна интервенция (СТСБ) и стент.

Фармакодинамичните ефекти на бивалирудин могат да бъдат оценени чрез измерване на антикоагулантната активност, включително ABC. Мащабът на ABC корелира позитивно с дозата и концентрацията на бивалирудин в плазмата. ABC остава непроменен, когато се лекува в комбинация с GPIIb / IIIa гликопротеин инхибитор.

Наличните данни показват, безопасността и приложимостта на бивалирудин при пациенти със синдром на хепарин-индуцирана тромбоцитопения и хепарин-индуцирана тромбоцитопения с тромботичен синдром, но информацията е ограничен.

Фармакокинетика

Фармакокинетичните параметри са линейни.

Засмукване. Бионаличността на бивалирудин за IV приложение е пълна и непосредствена.

Средно C_сс Бивалирудин след постоянна iv инфузия със скорост 2,5 mg / kg / h е 12,4 μg / ml.

Разпределение. Бивалирудинът се разпределя бързо между плазмата и извънклетъчната течност. V_сс е 0.1 l / kg. Бивалирудин не се свързва с протеини на кръвната плазма (с изключение на тромбин) или с червени кръвни клетки.

Биотрансформация. Предполага се, че бивалирудин като пептидът е изложена на катаболизма на аминокиселини в състава си, с допълнително използване на аминокиселини в тялото. Бивалирудин се метаболизира от протеази, включително тромбин. Основният метаболит е резултат от разцепването на - Arg3-Pro4 N-терминална последователност от тромбин, не е активен поради загуба на афинитет към каталитичния активния център на тромбина. Около 20% от бивалирудин се екскретира непроменен в урината.

Оттегляне. Зависимостта на концентрацията във времето с интравенозно инжектиране е добре описана чрез двукамерен модел. Производството е процес от първи ред с терминал Т_1/2 - (25 ± 12) минути при пациенти с нормална бъбречна функция. Съответният клирънс е (3,4 ± 0,5) ml / min / kg. T_1/2 е 35-40 минути.

Чернодробна недостатъчност. Bivalirudin бил фармакокинетиката при пациенти с нарушена чернодробна функция не е проучена, но се предполага, че то не се променя, тъй като бивалирудинът не се метаболизира от чернодробните ензими цитохром P450 изоензими на такива.

Бъбречна недостатъчност. Системният клирънс на бивалирудин намалява в зависимост от скоростта на гломерулна филтрация (GFR). Клирънсът на бивалирудин при пациенти с нормална бъбречна функция и при пациенти с леко нарушена бъбречна функция е еднакъв. Клирънсът намалява с приблизително 20% при пациенти със средна или тежка бъбречна недостатъчност и с 80% при пациенти на диализа (Таблица 1).

Фармакокинетични параметри на бивалирудин при пациенти с нормална и нарушена бъбречна функция

При пациенти с бъбречна недостатъчност при лечение с препарат на Angioks® е необходимо да се проследяват коагулационните параметри, например ABC.

Пациенти в старческа възраст. Фармакокинетиката на бивалирудин при пациенти в старческа възраст е оценена като част от фармакокинетично проучване в зависимост от бъбречната функция. За тази възрастова група пациенти трябва да се извърши корекция на дозата в зависимост от бъбречната функция.

Телесно тегло. Дозата на бивалирудин се избира в зависимост от телесното тегло в mg / kg.

Зависимостта на фармакокинетиката на бивалирудин от пол и раса не е проучена.

Посочване на препарата на Angioks ®

Като антикоагулант:

- при възрастни пациенти с перкутанна транслуминална коронарна интервенция (PTCA), вкл. при извършване на първична РТСА при пациенти с остър инфаркт на миокарда (AMI) с елевация на ST сегмент на ЕКГ;

- при възрастни с нестабилна стенокардия или AMI без увеличение на ST сегмента, което е показано при спешна или ранна PTCA.

Противопоказания

свръхчувствителност към бивалирудин или други компоненти на лекарството, както и към хирудин (към пиявици);

активно кървене или повишен риск от кървене поради вродени или придобити хемостази;

тежка неконтролирана хипертония;

подостър бактериален ендокардит;

тежка бъбречна недостатъчност (GFR® трябва да се прилага с повишено внимание при провеждането на бета брахитерапия, като се вземат предвид случаите на тромбоза по време на гама-брахитерапията.

Приложение по време на бременност и лактация

Няма контролирани проучвания на лекарството по време на бременност. Потенциалният риск за хората не е дефиниран.

Не е установено дали бивалирудинът прониква в кърмата.

Лекарството Angioks® не трябва да се използва по време на бременност и кърмене, освен когато ползата за майката надвишава възможния риск за плода и бебето.

Странични ефекти

По-долу са обобщени данни за нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани при клинични проучвания при пациенти, приемащи бивалирудин, според честотата на поява: много често (≥1 / 10); често (≥1 / 100, 5 см, натъртване, болка на мястото на инжектиране, рядко - реакции на мястото на инжектиране.

Увреждания, интоксикации и усложнения на процедурите: често - тромбоза на коронарния стент (включително фатални случаи); рядко - реперфузионно увреждане (забавен реперфузионен кръвен поток или неговото отсъствие).

Кървене. Данните за кървене бяха оценени отделно от другите нежелани реакции (Таблица 2).

Честотата на кървене в зависимост от местоположението им (бивалирудин в сравнение с хепарин + инхибитор гликопротеин IIb / IIIa)

Ако е необходимо, приложението на лекарството при същата доза може да продължи още 4 часа след края на РТСА и след това през следващите 4-12 часа при доза от 0,25 mg / kg / h. След PTCA пациентите трябва да бъдат под постоянно наблюдение, за да се открият своевременно симптомите на миокардна исхемия.

За пациенти с нестабилна ангина или инфаркт на миокарда без ST-сегмента увеличи първоначалната доза Angioks ® състав, който се въвежда в / болус, 0.1 мг / кг, последван веднага от инфузия на лекарството в доза от 0.25 мг / кг / час в продължение на не повече от 72 часа. Ако пациент планирано CHTKV преди допълнително процедура струя бивалирудин се прилага в доза от 0.5 мг / кг, последвано от инфузия на лекарство в доза от 1.75 мг / кг / час процедури затваряне. След края на РТСА, прилагането на лекарството може да продължи още 4-12 часа при доза от 0.25 mg / kg / h.

При пациенти, които са подложени на аорто-коронарна байпас (CABG) в работното сърце, инфузията на лекарството се извършва преди началото на хирургическата процедура. Непосредствено преди ОАБ ​​бивалирудин се прилага интравенозно в доза от 0,5 mg / kg с последваща инфузия на лекарството в доза от 1,75 mg / kg / h до края на CABG. Ако се планира CABG да се извърши в условия на изкуствена циркулация, iv интравенозно приложение на бивалирудин трябва да се преустанови 1 час преди операцията, след което се препоръчва началото на лечение с нефракциониран хепарин (NG).

Индикатори на ABC могат да се използват за оценка на активността на бивалирудин. Стойността на ABC след 5 минути след инфузията с бифалирудин трябва да бъде (365 ± 100) s. Ако тази стойност е 5 минути след прилагането на лекарството не надвишава 225 секунди, е необходимо отново да се инжектира бивалирудин в доза от 0,3 mg / kg. При стойности на ABC, по-големи от 225 секунди, не се изисква по-нататъшно проследяване на този показател при поддържане на дозата на лекарството в диапазона от 1,75 mg / kg / h. За да се намали риска от получаване на ниски стойности на ABC, приготвеният концентрат и разреденият разтвор на лекарството трябва да бъдат внимателно смесени преди приложението и началната доза да се прилага бързо. Артериалният катетър може да бъде отстранен 2 часа след прекратяване на инфузията на бивалирудин без последващ контрол на ABC.

Особености при приложение в отделни групи пациенти

Деца и юноши.Безопасността и ефикасността на бивалирудин при пациенти на възраст под 18 години не са проучени.

Пациенти в старческа възраст. При пациенти в напреднала възраст трябва да се подхожда предпазливо поради възможното свързано с възрастта намаляване на бъбречната функция.

Употреба при пациенти с нарушена бъбречна функция. При тежка бъбречна недостатъчност (GFR ® е противопоказано. Когато бъбречно увреждане доза процент / инфузия трябва да се регулира. При пациенти с умерена бъбречна недостатъчност (GFR 30-59 мл / мин), които ще CHTKV и независимо от това дали те са получили за бивалирудин остър коронарен синдром (ACS) или не, скоростта на инфузия трябва да се намали до 1.4 мг / кг / час. началната доза от 0.75 мг / кг, която се инжектира струя не се променя. пациенти с ACS и леко бъбречно увреждане и препоръчва се средно тежък клас доза Angioks ® формулировка (0.1 мг / кг болус / 0,25 мг / кг / ч като инфузия) не се променят пациенти sleduet.U с увредена бъбречна функция по време CHTKV препоръчва време контрол на кръвосъсирването, като например FAA. Значение ABC трябва да се проверява след 5 минути след болус начална доза. Ако стойността ABC на по-малко от 225 и, че е необходимо да се включат отново в състава струя при доза от 0,3 мг / кг и се проверява отново ABC 5 минути след прилагане на многократни дози.

Употреба при пациенти с увредена чернодробна функция. Корекцията на дозата не се изисква. Фармакокинетичните проучвания показват, че метаболизмът на бивалирудин в черния дроб е ограничен, така че безопасността и ефикасността на бивалирудин при пациенти с чернодробна недостатъчност не са изследвани специално.

Едновременно назначаване с други антикоагуланти.При пациенти с STEMI с повишение на ST-сегмента, който е планиран за ПТСА, стандартната преболнична болнична терапия трябва да включва клопидогрел и в някои случаи NG. Пациентите могат да получат приготвянето на Angioks ® 30 минути след края на IV инфузия на NG или 8 часа след инжектирането на хепарин с ниско молекулно тегло (LMWH). Приготвянето на Angioks® може да се приложи едновременно с GPIIb / IIIa гликопротеиновия инхибитор.

Препоръки за приготвяне на разтвора и въвеждане на инфузия. Angioks на флакона ® се прибавя 5 мл вода за инжекции и леко се разклаща флакона до пълно разтваряне и получаване на бистър разтвор. С помощта на стерилна спринцовка с игла изтегля от флакона с 5 мл от получения разтвор, който след това се разрежда с декстроза (глюкоза), 5% разтвор на натриев хлорид или 0.9% до общ обем от 50 мл за да се получи крайна концентрация бивалирудин на 5 мг / мл. Приготвеният приготвения разтвор и разреденият разтвор трябва да бъде бистър или леко мътен, безцветен до светложълт. Ако разтворът е с различен цвят, или да го определя видимостта на включвания, употребата му не е позволено. Приготвеният разтвор се съхранява при 2 до 8 ° С не по-дълъг от 24 часа. Разреждането се съхраняват при температура 25 ° С не повече от 24 часа.

свръх доза

симптоми: е регистриран излишъкът от препоръчваните дози от препарата на Angioks®, повече от 10 пъти. Също така имаше излишък от началната доза, инжектирана с струя (повече от 7,5 mg / kg). При някои пациенти на фона на свръхдоза на препарати се отбелязват кръвоизливи.

лечение: В случай на предозиране, лечението с бивалирудин трябва да бъде преустановено незабавно и пациентът трябва да бъде наблюдаван за навременното откриване на симптомите на кървене. Антидотът за бивалирудин не е известен, но бивалирудин претърпява хемодиализа.

Специални инструкции

Приложението на Angioks® се препоръчва да се прилага едновременно с ацетилсалицилова киселина и клопидогрел.

Лекарството Angioks® трябва да се прилага само от лекар, който има опит в интензивното отделение или интервенционната кардиология.

Не влизайте в / m. Получаване Angioks ® трябва да се прилага с помощта на система в / Introducion. Да не се използва системата за на / в бивалирудин за администриране на тези лекарства, тъй като те причиняват помътняване на разтвора, образуването на микрочастици или интензивно утаяване: алтеплаза, амиодарон хидрохлорид, амфотерицин В, хлорпромазин хидрохлорид, диазепам, прохлорперазин едизилат, ретеплаза, стрептокиназа и ванкомицин хидрохлорид.

Таблица 4 показва препарати, при които несъвместимостта с бивалируин зависи от концентрацията им в разтвора.

Препаратите, чиято съвместимост с бивалирудин зависи от концентрацията им

Лепирудин инструкции за употреба

Леко изразена бъбречна недостатъчност (60-89 ml / min)

Умерена бъбречна недостатъчност (30-59 ml / min)

Тежка бъбречна недостатъчност (10-29 ml / min)

Пациенти на диализа (без диализа)

При пациенти с бъбречна недостатъчност при лечението с подготовката на Angioks® е необходимо да се проследяват коагулационните параметри, например ABC.

възрастен: Фармакокинетиката на бивалирудин при пациенти в старческа възраст е оценена като част от фармакокинетично проучване в зависимост от бъбречната функция. За тази възрастова група пациенти трябва да се извърши корекция на дозата в зависимост от бъбречната функция.

Телесно тегло: Дозата на бивалирудин се избира в зависимост от телесното тегло в mg / kg.

Зависимостта на фармакокинетиката на бивалирудин от пол и раса не е проучена.

фармакодинамика

Лекарството съдържа бивалирудин Angioks - селективен и обратима директен тромбинов инхибитор, който се свързва с каталитичния център на тромбина, както и с анион-свързващия сайт на свободни и фибрин свързан тромбин.

Бивалирудинът е полипептид с единична верига с молекулно тегло 2180.19, състоящ се от 20 аминокиселини и притежаващ основна структура на хирудин. Като инхибитор директен тромбинов, бивалирудин инхибира всички катализирани и тромбин индуцира реакции, включително образуването на фибрин, активиране на коагулационни фактори V, VIII и XIII, протеин С активиране и агрегиране на тромбоцити. Бивалирудин има висока селективност за постоянно тромбин инхибиране (Ki) от 2.3 пМ, и не изискват присъствието на ко-фактори.

Тромбинът играе централна роля в образуването на тромби чрез разцепване фибриноген до фибрин образуват мономери и активиране коагулационен фактор XIII за образуване на активния ХШа коагулационен фактор, който спомага за образуване на ковалентни напречни връзки между фибринови молекули, което води до образуване на стабилна съсирек. Тромбин също активира фактори на кръвосъсирването V и VIII, благоприятстващ по-нататъшното генериране на тромбин и активира тромбоцитите, стимулирайки тяхното агрегиране и освобождаване на гранули. Бивалирудинът инхибира всеки от тези ефекти на тромбина.

бивалирудин свързване с тромбин и, следователно, на потискане на последната активност е обратимо като тромбин бавно разцепва бивалирудин, Arg3-Pro4 връзка, което води до възстановяване на функцията на активния център на тромбина. Следователно, бивалирудин първоначално действа като пълен неконкурентен инхибитор на тромбина, но с течение на времето се превръща в конкурентен инхибитор, способен да инхибира първоначалното взаимодействие с други молекули на тромбин съсирек субстрати и инхибират процеса на коагулация, ако е необходимо.

Бивалирудин увеличава активираното парциално тромбопластиново време (АРТТ), тромбин време (TV) и протромбиново време (РТ) на нормалната човешка плазма ин витро в зависимост от концентрацията. Бивалирудин не причинява тромбоцитна агрегация, за разлика от серум, получен от пациент със синдром, хепарин-индуцирана тромбоцитопения история / тромбоза.

При здрави доброволци и пациенти бивалирудинът показва антикоагулантна активност, в зависимост от дозата и концентрацията, както се вижда от повишаването на активираното време на съсирване (FAA), АРТТ, / международна съотношение PT нормализиране (INR) и телевизия. Интравенозното приложение на бивалирудин антикоагулантна активност се измерва в няколко минути.

Бивалирудин има антитромботичен ефект при перкутанна транслуминална коронарна интервенция (СТТ) и стент.

Фармакодинамичните ефекти на бивалирудин могат да бъдат оценени чрез измерване на действието срещу разклащане, включително ABC. Мащабът на ABC корелира позитивно с дозата и концентрацията на бивалирудин в плазмата. ABC остава непроменен, когато се лекува в комбинация с GPIIb / IIIa гликопротеин инхибитор.

Наличните данни показват, безопасността и приложимостта на бивалирудин при пациенти със синдром на хепарин-индуцирана тромбоцитопения и хепарин-индуцирана тромбоцитопения с тромботичен синдром, но информацията е ограничен.

Индикации за употреба

Като антикоагулант

- при възрастни пациенти по време на перкутанна транслуминална коронарна интервенция (CHTKV), включително, когато основната CHTKV при пациенти с остър инфаркт на миокарда (AMI) с ST-елевация на електрокардиограмата

- при възрастни с нестабилна ангина или AMI без увеличение на ST сегмента, което е показано за спешна или ранна PTCA

Прилагането на ангиоки се препоръчва едновременно с ацетилсалицилова киселина и клопидогрел.

Дозиране и администриране

За интравенозно приложение.

При провеждане на перкутанна транслуминална коронарна интервенция (CHTKV), включително, когато основната CHTKV при пациенти с остър инфаркт на миокарда (AMI) с ST елевация в ЕКГ Приготвянето на Angioks се инжектира интравенозно в доза от 0,75 mg / kg телесно тегло, последвано от незабавно продължаване на инфузията със скорост 1,75 mg / kg / h до края на процедурата. Ако е необходимо, прилагането на лекарството в същата доза може да продължи още 4 часа след края на РТСА и след това през следващите 4-12 часа при доза от 0,25 mg / kg / h.

След PTCA пациентите трябва да бъдат под постоянно наблюдение, за да се открият своевременно симптомите на миокардна исхемия.

За пациенти с нестабилна стенокардия или AMI без повишение на ST-първоначалната доза от препарата на Angioks®, която се прилага интравенозно чрез стрии, е 0,1 mg / kg телесно тегло, последвана от незабавна инфузия на лекарството в доза от 0,25 mg / kg / h за не повече от 72 часа.

Ако пациентът е планиран да претърпи PTCA, бивалирудинът се инжектира допълнително в доза от 0,5 mg / kg телесно тегло преди процедурата, последвана от инфузия на лекарството в доза от 1,75 mg / kg / h до края на процедурата. След края на РТСА, прилагането на лекарството може да продължи още 4-12 часа при доза от 0.25 mg / kg / h.

При пациенти, които имат сърдечно-коронарна байпас (CABG) в работното сърце, Инфузията на лекарството се извършва преди началото на хирургичната процедура. Непосредствено преди CAB, бивалирудин се инжектира интравенозно с доза от 0,5 mg / kg телесно тегло, последвана от инфузия на лекарството в доза от 1,75 mg / kg / h до края на CABG.

Ако се планира да се извърши CABG в условия на изкуствено разпространение, Интравенозният бивалирудин трябва да се прекрати 1 час преди операцията, след което се препоръчва да започне лечение с нефракциониран хепарин (NG).

Приготвеният концентрат и разреденият разтвор на препарата трябва да бъдат внимателно смесени преди приложението. Angiox трябва да се инжектира интравенозно под формата на болус, последвано от незабавно продължаване на инфузията на лекарството преди края на процедурата.

Ефикасността и безопасността на изключително флуидното прилагане на лекарството не е проучена и следователно не се препоръчва дори при краткосрочни процедури с PTCA.

Индикатори за активирано време на кръвосъсирване (ABC) могат да се използват за оценка на активността на бивалирудин.

Стойността на ABC след 5 минути след инфузията на бивалирудин трябва да бъде 365 ± 100 секунди. Ако тази цифра е 5 минути след прилагането на лекарството не надвишава 225 секунди, е необходимо отново да се инжектира бивалирудин в доза от 0,3 mg / kg.

При стойности на ABC, по-големи от 225 секунди, не се изисква по-нататъшно проследяване на този показател, когато се поддържа дозата на лекарството в диапазона от 1,75 mg / kg / h.

За да се намали риска от получаване на ниски стойности на ABC, приготвеният концентрат и разреденият разтвор на лекарството трябва да бъдат внимателно смесени преди приложението и началната доза да се прилага бързо.

Артериалният катетър може да бъде отстранен 2 часа след прекратяване на инфузията на бивалирудин без последващ контрол на ABC.

Деца и тийнейджъри

Безопасността и ефикасността на бивалирудин при пациенти на възраст под 18 години не са проучени.

При пациенти в напреднала възраст трябва да се подхожда предпазливо поради възможното свързано с възрастта намаляване на бъбречната функция.

Употреба при пациенти с нарушена бъбречна функция

При тежка бъбречна недостатъчност (GFR 5 см, хематом на мястото на пункция на съда (диаметър, уртикария, уртикария, болки в гърба, болка в слабините, реакции на мястото на инжектиране (дискомфорт и болка на мястото на инжектиране), реперфузионно увреждане (кръвен поток бавно реперфузия или липса на такива), мозъчно сътресение

- синдром на "компресия" а, в

а - АЕ, регистрирани в периода след пускането на пазара на употреба на наркотици.

b - синдром на "компресия" е регистриран в постмаркетинговия период като усложнение на хематома на предмишницата, който се развива в резултат на въвеждането на бивалирудин, когато се достига през радиалната артерия.

в - подробности за мониториране на акутната тромбоза на стента са посочени в раздела по-долу

Данните за кървене бяха оценени отделно от другите нежелани реакции (Таблица 2).

Таблица 2. Честотата на кървене в зависимост от местоположението им (бивалирудин в сравнение с хепарин + инхибитор гликопротеин IIb / IIIa)

Локализиране на кървенето

Бивалирудин (n = 2994)%

Инхибитор на хепарин + гликопротеин IIb / IIIa (n = 3008)%

Лепирудин | Лепирудин

Бивалирудин, Ximelagatran, Argatroban

рецепта:

Rr.: Pulv. Lepirudini 0,05
D.t.d. № 1 в пламъка.
S. в 0.4 mg / kg iv в 15 до 20 секунди.

Фармакологично действие:

Хирудин е протеин с молекулна маса 7 кД, който за първи път е открит в слюнчените жлези на медицинските пиявици Hirudo medicinalis. Хирудинът, подобно на хепарина, се отнася до антикоагуланти, действащи директно в кръвта, но за разлика от него е директен инхибитор на тромбина. Хирудин селективно се свързва с тромбин и го инактивира без участието на антитромбин III. Инхибирането е необратимо. За разлика от хепарина, хирудина има способността да инхибира тромбина, свързан с тромб, и по този начин инхибира растежа на тромбите. Хирудинът не взаимодейства с тромбоцитния фактор 4 и следователно не предизвиква тромбоцитопения.

Метод на приложение:

Въведете лепирудин интравенозно. Начална доза: 0,4 mg / kg IV в струйно за 15-20 секунди. Поддържаща доза: 0,15 mg / kg / h. При CRF началната и поддържащата доза се намаляват. С клирънса на креатинина

Angios: Инструкции за употреба

Формуляр за дозиране

Лиофилизиран прах за приготвяне на разтвор за интравенозно приложение, 250 mg

композиция

Една бутилка съдържа

активно вещество - бивалирудин трифлуороацетат (по отношение на бивалирудин) 250 mg,

Помощни вещества: манитол, 0.5 М разтвор на натриев хидроксид до рН 5.10-5.50, вода за инжектиране (използвани за получаването на 2.64% разтвор на манитол само за създаване на желания обем / тегло и се отстранява по време на процеса на лиофилизация, не се използва като разтворител за лекарствената форма), азот (достатъчно, за да се създаде инертна атмосфера, да обработва само).

описание

Лиофилизат: пореста маса от бяло до почти бяло, без видими примеси

Разтворен разтвор: бистър до леко опалесциращ разтвор, от безцветно до бледо жълто, без видими механични примеси.

Фармакотерапевтична група

Антикоагуланти. Директни (незабавни) тромбинови инхибитори. Bivalirudin.

ATX код B01AE06

Фармакологични свойства

Фармакокинетичните параметри са линейни.

Абсорбция: Бионаличността на бивалирудин за интравенозно приложение е пълна и незабавна. Средната равновесна концентрация на бивалирудин след постоянна интравенозна инфузия със скорост 2,5 mg / kg / h е 12,4 μg / ml.

Разпределение: Бивалирудинът се разпределя бързо между плазмата и извънклетъчната течност. Равновесният обем на разпределение е 0.1 l / kg. Бивалирудин не се свързва с протеини на кръвната плазма (с изключение на тромбин) или с червени кръвни клетки.

Метаболизъм: Предполага се, че бивалирудин като пептидът е изложена на катаболизма на аминокиселини в състава си, с допълнително използване на аминокиселини в тялото. Бивалирудин се метаболизира от протеази, включително тромбин. Основният метаболит е резултат от разцепването на Arg3-Pro4 N-терминална последователност от тромбин, не е активен поради загуба на афинитет към каталитичния активния център на тромбина. Около 20% от бивалирудин се показва в непроменен вид с урината.

Деривация: зависимостта на концентрацията във времето при интравенозно приложение е добре описана чрез двукамерен модел. Екскрецията е процес от първи ред с терминален полуживот от 25 ± 12 минути при пациенти с нормална бъбречна функция. Съответният клирънс е 3,4 ± 0,5 ml / min / kg.

Чернодробна недостатъчност: Фармакокинетика бивалирудин при пациенти с нарушена чернодробна функция не е проучена, но се предполага, че не се променя, защото бивалирудин не се метаболизира от чернодробните ензими, например цитохром Р450 изоензими.

Бъбречна недостатъчност: Системният клирънс на бивалирудин намалява в зависимост от скоростта на гломерулна филтрация (GFR). Клирънсът на бивалирудин при пациенти с нормална бъбречна функция и при пациенти с леко нарушена бъбречна функция е еднакъв. Клирънсът намалява с приблизително 20% при пациенти със средна или тежка бъбречна недостатъчност и с 80% при пациенти на диализа (Таблица 1).

Таблица 1. Фармакокинетични параметри на бивалирудин при пациенти с нормална и нарушена бъбречна функция.

Бъбречна функция (GFR)

Полуживот (минути)

Нормална бъбречна функция (≥ 90 mL / min)

Леко изразена бъбречна недостатъчност (60-89 ml / min)

Умерена бъбречна недостатъчност (30-59 ml / min)

Тежка бъбречна недостатъчност (10-29 ml / min)

Пациенти на диализа (без диализа)

Пациенти в старческа възраст: Фармакокинетиката на бивалирудин при пациенти в старческа възраст е оценена като част от фармакокинетично проучване в зависимост от бъбречната функция. За тази възрастова група пациенти трябва да се извърши корекция на дозата в зависимост от бъбречната функция.

Телесно тегло: Дозата на бивалирудин се избира в зависимост от телесното тегло в mg / kg.

Пол: Няма влияние върху фармакокинетиката на бивалирудин.

Педиатрична популация: В клинично проучване с участието на 110 деца (от новородени до ° 16 години), които са били подложени на перкутанни вътресъдови процедури за безопасност са били оценени, както и фармакодинамични профили на бивалирудин (TMC-BIV-07-01). Е одобрен за възрастни проучен и въз основа на теглото на дозиране за интравенозен болус от 0.75 мг / кг, последван от инфузия на 1,75 мг / кг / час, и фармакокинетични / фармакодинамични анализ показва реакция подобна на тази при възрастни, въпреки че нормализираната тегло клирънс (мл / мин / кг) бивалирудин е по-висока, отколкото при кърмачета в по-големи деца и намалява с увеличаване на възрастта.

Лекарството съдържа бивалирудин Angioks - селективен и обратима директен тромбинов инхибитор, който се свързва с каталитичния център на тромбина, както и с анион-свързващия сайт на свободни и фибрин свързан тромбин.

Бивалирудинът е полипептид с единична верига с молекулно тегло 2180.19, състоящ се от 20 аминокиселини и притежаващ основна структура на хирудин. Като инхибитор директен тромбинов, бивалирудин инхибира всички катализирани и тромбин индуцира реакции, включително образуването на фибрин, активиране на коагулационни фактори V, VIII и XIII, протеин С активиране и агрегиране на тромбоцити. Бивалирудин има висока селективност за постоянно тромбин инхибиране (Ki) от 2.3 пМ, и не изискват присъствието на ко-фактори.

Тромбинът играе централна роля в образуването на тромби чрез разцепване фибриноген до фибрин образуват мономери и активиране коагулационен фактор XIII за образуване на активния ХШа коагулационен фактор, който спомага за образуване на ковалентни напречни връзки между фибринови молекули, което води до образуване на стабилна съсирек. Тромбин също активира фактори на кръвосъсирването V и VIII, благоприятстващ по-нататъшното генериране на тромбин и активира тромбоцитите, стимулирайки тяхното агрегиране и освобождаване на гранули. Бивалирудинът инхибира всеки от тези ефекти на тромбина.

бивалирудин свързване с тромбин и, следователно, на потискане на последната активност е обратимо като тромбин бавно разцепва бивалирудин, Arg3-Pro4 връзка, което води до възстановяване на функцията на активния център на тромбина. Следователно, бивалирудин първоначално действа като пълен неконкурентен инхибитор на тромбина, но с течение на времето се превръща в конкурентен инхибитор, способен да инхибира първоначалното взаимодействие с други молекули на тромбин съсирек субстрати и инхибират процеса на коагулация, ако е необходимо.

Бивалирудин увеличава активираното парциално тромбопластиново време (АРТТ), тромбин време (TV) и протромбиново време (РТ) на нормалната човешка плазма ин витро в зависимост от концентрацията. Бивалирудин не причинява тромбоцитна агрегация, за разлика от серум, получен от пациент със синдром, хепарин-индуцирана тромбоцитопения история / тромбоза.

При здрави доброволци и пациенти бивалирудинът показва антикоагулантна активност, в зависимост от дозата и концентрацията, както се вижда от повишаването на активираното време на съсирване (FAA), АРТТ, / международна съотношение PT нормализиране (INR) и телевизия. Интравенозното приложение на бивалирудин антикоагулантна активност се измерва в няколко минути.

Бивалирудин има антитромботичен ефект при перкутанна транслуминална коронарна интервенция (СТТ) и стент.

Фармакодинамичните ефекти на бивалирудин могат да бъдат оценени чрез измерване на действието срещу разклащане, включително ABC. Мащабът на ABC корелира позитивно с дозата и концентрацията на бивалирудин в плазмата. ABC остава непроменен, когато се лекува в комбинация с GPIIb / IIIa гликопротеин инхибитор.

Наличните данни показват, безопасността и приложимостта на бивалирудин при пациенти със синдром на хепарин-индуцирана тромбоцитопения и хепарин-индуцирана тромбоцитопения с тромботичен синдром, но информацията е ограничен.

Педиатрична популация: В клинично проучване на ТМС-BIV-07-01 фармакодинамичен отговор, измерен с помощта на AST, в съответствие с резултатите от проучвания при възрастни. AST се е увеличил при всички пациенти - от новородени до по-големи деца, както и при възрастни с повишаване на концентрацията на бивалирудин. AST в сравнение с данните за концентрация показва тенденция към по-ниска крива на зависимостта на концентрацията на възрастните, в сравнение с по-големи деца (от 6 до 16 години) на по-малките деца (между 2 и 6 години) и по-големи деца в сравнение с кърмачета (от 31 дни до 24 месеца) и новородени (от родени до 30 дни). Фармакодинамичните модели показаха, че този ефект се дължи на по-високата изходна линия ACT при новородени и кърмачета, отколкото при по-големи деца. Въпреки това, максималните стойности на AST за всички групи (възрастни и всички педиатрични групи) се събират на същото ниво с AST около 400 секунди. Клиничната полза от AST при новородени и деца трябва да се третира внимателно, предвид тяхната еволюционна хематологична картина.

При изследването са наблюдавани тромботична микроангиопатия (9/110, 8,2%) и усложнения под формата на тежко кървене (2/110, 1,8%). Други често съобщаваните нежелани събития са отслабване долен крайник пулс, кръвоизлив на мястото на въвеждане на катетър, неправилен пулс и гадене (8,2%, 7,3%, 6,4% и 5,5% съответно). Пет пациенти са били най-ниски след първоначален брой тромбоцити от 5 см, хематом в мястото на съдовата пункция (диаметър

бивалирудин

съдържание

Фармакологични свойства на лекарството Бивалирудин

бивалирудин - директен специфичен инхибитор на тромбин, който се свързва с каталитичния център на тромбина и anionsvyazyvayuschim част с свободни и фибринов съсирек свързан тромбин. Бивалирудин действа само върху тромбин (както на прекия, така и на обвързания).
Тромбинът играе централна роля в образуването на тромби чрез разцепване фибриноген до фибрин образуват мономери и активира фактор XIII за образуване на активния фактор XIIIa, който насърчава образуването на ковалентни напречни връзки между фибринови молекули, което води до образуването на стабилна съсирек. Тромбинът активира фактор V и VIII, допълнително допринася за образуването на тромбин и активира тромбоцитите, стимулиране на тяхното дегранулация и агрегация. Бивалирудинът инхибира всички изброени ефекти на тромбина.
бивалирудин свързване с тромбин и следователно обратимо инхибиране на неговата активност като тромбин разцепва бавно бивалирудин на Arg3-Pro4-връзка, което води до възстановяване на функцията на активния център на тромбина. Следователно, бивалирудин първоначално действа като пълен неконкурентен инхибитор на тромбина, но в крайна сметка става конкурентен инхибитор, способен да инхибира взаимодействието на първите молекули на тромбин образуване на тромб с други вещества и ако е необходимо - на процеса на коагулация.
изследване in vitro предполагат, че бивалирудинът инхибира както разтворимия (свободен), така и свързания с фибрин тромбин. Бивалирудин запазва своята активност и не се неутрализира под въздействието на вещества, отделяни от тромбоцитите.
Бивалирудин има концентрация и дозо-зависимо антикоагулантна активност, която се проявява с увеличаване на активираното време на съсирване (ABC), частичен време тромбин (ПР), телевизор и международно нормализирано съотношение (INR). При iv приложение на бивалирудин, антикоагулантният ефект се проявява в рамките на няколко минути.
В клинични проучвания е установено, че бивалирудинът осигурява адекватно антикоагулационно действие по време на процедурите на перкутанна трансконна коронарна ангиопластика (РТСА) и стент. Линейният характер на фармакокинетичните параметри на бивалирудин е установен при пациенти, подложени на РТСА и стент.
Бионаличността на бивалирудин за IV приложение е пълна. Средната равновесна концентрация на бивалирудин след постоянна IV инфузия със скорост от 2,5 mg / kg / h е 12,4 μg / ml. Бивалирудин бързо се разпределя между кръвната плазма и извънклетъчната течност. Обемът на разпределение в равновесно състояние е 0,1 l / kg. Бивалирудин практически не се свързва с протеини на кръвната плазма (с изключение на тромбин) и с еритроцити.
Бивалирудинът като пептид се подлага на катаболизъм на съставните му аминокиселини с по-нататъшното им използване от организма. Бивалирудин се метаболизира от протеази, включително тромбин. Основният метаболит няма фармакологична активност. Около 20% от бивалирудин се екскретира непроменен в урината.
Зависимостта на концентрацията във времето с iv въвеждане е описана с двукамерен модел. Екскрецията е процес от първи ред с терминален полуживот от 25 ± 12 минути при пациенти с нормална бъбречна функция. Клирънсът на бъбреците е 3,4 ± 0,5 ml / min / kg.
Bivalirudin бил фармакокинетиката при пациенти с нарушена чернодробна функция не разследвани, но се смята, че не трябва да се промени, тъй като бивалирудинът не се метаболизира от чернодробните ензими цитохром P450 изоензими на такива.
Системният клирънс на бивалирудин намалява в зависимост от скоростта на гломерулна филтрация. Клирънсът на бивалирудин при пациенти с нормална бъбречна функция и пациенти с леки смущения е еднакъв. Клирънсът намалява с приблизително 20% при пациенти с лека или тежка бъбречна недостатъчност и с 80% при пациенти на диализа (таблица по-долу).
Фармакокинетични параметри на бивалирудин при пациенти с нормална и нарушена бъбречна функция

Бъбречна функция, оценена чрез скорост на гломерулна филтрация

Клирънс, ml / min / kg

елиминационен полуживот

Нормална бъбречна функция (≥90 mL / min)

Малка бъбречна недостатъчност (60-89 ml / min)

Умерена бъбречна недостатъчност (30-59 ml / min)

Тежка бъбречна недостатъчност (10-29 ml / min)

Пациентите на диализа (извън процедурата при диализа)

Фармакокинетика бивалирудинът пациенти в напреднала възраст може да се променят поради свързано с възрастта намаляване на бъбречната функция, което може да наложи корекция на дозата на базата на оценка на бъбречната функция. няма разлика във фармакокинетиката на бивалирудин въз основа на пола.

Показания за употреба на лекарството Bivalirudin

Антикоагулантна терапия с РТСА и стент.

Приложение на лекарството Бивалирудин

Бивалирудин е предназначен за интравенозно приложение. Не влизайте в / m. Bivalirudin трябва да се използва от лекар с опит в провеждането на PTCA. Всички манипулации за приготвянето и администрирането на веществото трябва да се извършват при асептични условия.
Към флакона с препарата се добавят 5 ml стерилна вода и флаконът се разклаща внимателно, докато прахът се разтвори напълно и се получи прозрачен разтвор.
Изтегля от флакона с 5 мл р-ра и се разрежда до обем от 50 мл 5% р-ром глюкоза за инжектиране или 0.9% натриев хлорид зададена за инжекция, за да се получи крайна концентрация на бивалирудин 5 мг / мл.
Неизползваният rp се излива.
Готовият концентрат / разреденият rp трябва да се провери визуално за неразредени частици и за обезцветяване. Не можете да използвате p-ry, съдържаща вмъквания.
Готовият концентрат / разреденият rp трябва да бъде бистър или леко опалесциращ, от безцветен до светложълт.
Бивалирудин Препоръчителната доза за възрастни, включително възрастни хора, - 0,75 мг / кг телесно тегло, която се въвежда в / болус, последвано от незабавно носене в / инфузия на 1.75 мг / кг / час през целия период на процедурата на реваскуларизация. В случай на клинична необходимост, инфузията може да бъде удължена още 4 часа след завършване на PTCA процедурата.
В случай на нарушение на бъбречната функция, дозата / скоростта на инфузия на лекарството трябва да бъде коригирана. Необходимо е употребата на лекарството с повишено внимание при пациенти в старческа възраст във връзка с възможността от свързано с възрастта намаляване на бъбречната функция.
За оценка на активността на бивалирудин може да се използва индикатор ABC. Стойността на ABC след 5 минути след болус дозирането на бивалирудин е средно 365 ± 100 s. Ако стойността на ABC след 5 минути след приложението е по-малка от 225 секунди, тогава е необходимо да се приложи болусът за лечението в доза от 0,3 mg / kg.
За да се намали вероятността от ниски стойности на ABC, готовият концентрат и разреденият rn бивалирудин трябва да бъдат внимателно смесени преди прилагане и да се прилагат интравенозно болус бързо. Ако ABC надвиши 225 сек, тогава ако инфузията е правилно приложена в доза от 1,75 мг / кг, не се изисква допълнително наблюдение.
Артериалният катетър може да бъде отстранен 2 часа след прекратяване на инфузията на бивалирудин без допълнително контролиране на ABC.
При пациенти с нарушена бъбречна функция се препоръчва да се контролира времето на кръвосъсирване, по-специално ABC. При пациенти с умерена бъбречна недостатъчност, включени в изследването основната фаза III (REPLACE-2), стойността ABC оценява на 5 минути след болус приложение на бивалирудин, средно 366 ± 89. В края на PTCA процедурата средната ABC стойност при тези пациенти е била 355 ± 81 s.
При пациенти с умерена бъбречна недостатъчност (скорост на гломерулна филтрация 30-59 ml / min) скоростта на инфузията трябва да се намали до 1,4 mg / kg / h. Дозата с болусно приложение остава стандартна - 0,75 mg / kg. Стойността на ABC трябва да се провери 5 минути след прилагането на болус. Ако стойността ABC на по-малко от 225, е необходимо да се влиза лекарството отново болус доза от 0.3 мг / кг и отново проверява ABC 5 минути след болус приложение на втората доза. Бивалирудин е противопоказан при пациенти с тежка бъбречна дисфункция (скорост на гломерулна филтрация ≤ 30 mL / min), както и при пациенти на диализа.
Не се налага коригиране на дозата при чернодробна недостатъчност, тъй като метаболизмът на бивалирудин в черния дроб е минимален.
Безопасността и ефикасността на бивалирудин при пациенти на възраст под 18 години не са установени.
Агентът може да бъде използван в комбинация с инхибитори на гликопротеинови рецептори на тромбоцитите IIЬ и Ша.

Противопоказания за употребата на бивалирудин

Бивалирудин е противопоказан при пациенти с кървене или повишен риск от кървене поради хемостаза и / или необратими нарушения на кръвосъсирването; с повишена чувствителност към бивалирудин или други компоненти на лекарството; с тежка неконтролирана АХ (артериална хипертония) и субакутен бактериален ендокардит; с тежка бъбречна недостатъчност (скорост на гломерулна филтрация ≤ 30 ml / min), включително тези на диализа.

Странични ефекти на бивалирудин

Данните за нежеланите лекарствени реакции са представени на базата на резултатите от клиничното изпитване на бивалирудин с участието на 6000 пациенти, подложени на РТСА, половината от тези пациенти са били лекувани с бивалирудин. Нежеланите реакции са по-чести при жените, отколкото при мъжете, а също и при пациенти на възраст над 65 години, отколкото при по-млади пациенти, както в групата, лекувана с бивалирудин, така и в групата за сравнение, лекувана с хепарин.
кървене
Значително кървене се определя като появата на всеки от следните кървене са интракраниално, кръвоизлив в ретроперитонеална пространство, загуба на кръв, което води до необходимостта от трансфузия на най-малко 2 стандартни пакети от цялата кръв или пакетирани червени кръвни клетки, или кървене, което води до намаляване на нивото на хемоглобина на повече от 3 г / дл или намаляване на нивото на хемоглобина на повече от 4 г / дл (индекс на хематокрита или 12%) при неидентифицирано местоположение на кървене.
Малкото кървене се определя като всяко кървене, което не отговаря на критериите за значително кървене. Малко кървене е наблюдавано много често (≥1 / 10), значимо - често (≥1 / 100, но ≤1 / 10).
Незначително и значимо кървене е много по-рядко срещано в групата, приемаща бивалирудин, отколкото в групата за сравнение, получавала хепарин с GPIIb / IIIa рецепторния инхибитор. Значително кървене се появява по-често на мястото на инсталацията на катетъра (виж таблицата по-долу). Други редки локализации на кървене (повече от 0,1%) включват места с други пробиви, ретроперитонеално пространство, GIT, ухо, нос или гърло.
Данни за локализирането на кървене (бивалирудин или хепарин + инхибитор на GPIIb / IIIa рецептори)